As descobertas servem como mais um lembrete de como o câncer pode ser
diabolicamente complexo e quanta coisa ainda não foi compreendida. Elas trazem
uma dose de moderação ao entusiasmo que estava se acumulando em relação às
terapias direcionadas, que agem para bloquear anormalidades específicas que
estimulam o crescimento do tumor.
A droga
experimental PLX4032, que reverte os efeitos de uma mutação encontrada em
certos tumores, é considerada um grande exemplo das terapias de câncer
“direcionadas” do futuro. A droga produziu resultados aparentemente milagrosos
em alguns pacientes com melanoma.
Mas quase não houve efeito quando a droga foi
testada em pacientes cujos tumores colorretais tinham a mesma mutação, como relataram
pesquisadores na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica,
semana passada.
Mesma droga, mesma mutação, resultado diferente.
“Passamos
por um período muito rápido de altas expectativas, maturação e decepções”, diz
Leonard Lichtenfeld, vice-diretor médico da Sociedade Americana de Câncer.
“Acho que houve quase uma ingenuidade na idéia de que, se pudéssemos encontrar
o alvo, teríamos a cura.”
Scott Kopetz, do M.D. Anderson Cancer Center em
Houston, avalia que, após um período de grandes avanços que culminou na
aprovação, em 2004, de duas drogas direcionadas – Avastin e Erbitux –, o
progresso contra o câncer de cólon estancou. “Nos últimos cinco anos, acho que
não fizemos nenhum progresso”, admite.
Uma das estrelas da conferência de oncologia foi a
Pfizer, cuja droga experimental crizotinibic encolheu os tumores em quase todos
os pacientes com uma anormalidade genética específica. A anormalidade foi
descoberta apenas há três anos, e a droga está indo para o mercado.
Mas a Pfizer vem colecionando inúmeras falhas,
menos divulgadas, em testes para outras terapias direcionadas. Sua droga para o
câncer de rim, Sutent, não funcionou como tratamento para câncer de mama, cólon
e fígado. Outra droga que bloqueia uma proteína falhou como tratamento de
câncer de pulmão.
Drogas
direcionadas
A
quimioterapia convencional normalmente trabalha matando rapidamente as células
em divisão. Isso pode atingir o tumor, mas também certas células normais,
causando efeitos colaterais como queda de cabelo, náusea, diarréia e anemia.
Terapias direcionadas, em contraste, miram em
proteínas que de alguma forma contribuem para o crescimento ou sobrevivência do
tumor, mas idealmente não são encontradas em células saudáveis. Isso poderia se
traduzir em mais eficácia com menos efeitos colaterais.
Inúmeras drogas direcionadas estão sendo usadas e
estão melhorando o tratamento. Um modelo é a Glivec, que pode manter a leucemia
mieloide crônica sob controle por anos. Outras incluem a Tarceva, para câncer
de pulmão, e Nexavar, para câncer de rim e fígado.
No entanto, as drogas têm seus próprios efeitos
colaterais. Em muitos casos, elas funcionam melhor quando usadas com
quimioterapias. Assim, os pacientes não podem escapar dos efeitos colaterais da
quimioterapia.
Entusiastas das drogas direcionadas vêm dizendo há
anos que os tumores serão caracterizados por seus perfis moleculares – quais
genes modificados eles possuem – em vez do local no corpo onde eles ocorrem.
Nomes como câncer de mama e câncer de pulmão serão suplantados por termos como
tumores B-RAF-positivo ou EGFR-positivo. E as drogas serão selecionadas com
base nesse perfil, da mesma forma como os antibióticos são geralmente
selecionados com base no agente que está causando a infecção, não no local do
corpo onde ela ocorre.
O Hospital Geral de Massachusetts, por exemplo,
está conduzindo um teste clínico de uma droga da AstraZeneca para qualquer tipo
de câncer – desde que ele tenha uma mutação no gene B-RAF, o mesmo gene que é
alvo da PLX4032.
Mas o teste da PLX4032 para câncer de cólon sugere
que a localização do tumor ainda importa, que não será apenas uma questão de
observar o alvo.
Pode haver diferenças até com o mesmo tipo de
câncer. Pesquisadores relataram na conferência que a Erbitux, também conhecida
como cetuximab, não prolongou a sobrevivência após cirurgias de câncer de cólon
em estágio inicial, embora a droga funcione para o câncer colorretal
metastático.
As características físicas de uma droga também
contam. A Avastin funciona do lado de fora das células para bloquear a ação de
uma proteína chamada VEGF, que incentiva a formação de vasos sanguíneos que nutrem
os tumores. Ela prolonga a sobrevivência nos casos de câncer de cólon e de
pulmão.
Porém, as chamadas drogas de pequenas moléculas,
que tentam bloquear a ação da VEGF ao trabalhar dentro das células, falharam em
muitos testes para câncer de pulmão e de cólon.
‘Terapia
superdirecionada’
Muitos pesquisadores afirmam que caminho do
progresso é ir da terapia meramente direcionada a uma terapia verdadeiramente
personalizada.
Alguns importantes geneticistas da Universidade de
Harvard, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts e do Broad Institute
recentemente ajudaram na abertura de uma empresa, a Foundation Medicine, que
planeja desenvolver uma elaboração abrangente de perfil do tumor de um
paciente, a fim de ajudar os médicos a personalizar a terapia.
Alguns grandes centros de câncer já estão fazendo
isso sozinhos, especialmente para o câncer de pulmão.
No Sloan-Kettering, amostras de tumores de
pacientes com certo tipo de câncer de pulmão são testadas para 91 mutações em
oito genes. Na metade dos casos, os testes descobriram uma mutação que leva ao
câncer. Em 18% dos casos, as descobertas influenciam a escolha da terapia.
A desvantagem dessa abordagem personalizada é que
levará anos para desenvolver drogas para cada subconjunto de pacientes.
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