Melanoma: estudos mostram como o câncer de pele evita droga promissora

Pesquisadores dos EUA descobriram diversas maneiras com que o melanoma pode “enganar” um comprimido experimental e promissor no tratamento do câncer de pele mortal chamado PLX4032, uma descoberta que pode levar a novos medicamentos e associações para manter este tipo de câncer sob controle.

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 Pesquisadores da Universidade da Califórnia, Los Angeles descobriram dois mecanismos de resistência diferentes que explicam como o melanoma deixa de responder ao tratamento com PLX4032, e uma outra equipe, do Instituto Tecnológico de Massachusetts e Harvard, em Cambridge, Massachusetts, descobriu um terceiro.

Eles disseram que as descobertas podem levar a coquetéis de drogas que possam prolongar a eficácia da PLX4032, uma droga que está sendo co-desenvolvida pelas empresas privadas de biotecnologia Plexxikon e Roche.

Até 80%o dos pacientes com uma mutação genética no gene BRAF respondem a PLX4032, mas o efeito dura apenas sete a nove meses para a maioria dos pacientes.

"A questão é quando as recidivas ocorrerão nestes pacientes, e o que acontece?“, disse o Dr. Roger Lo, da UCLA (University of California, Los Angeles), que trabalhou em um dos dois estudos publicados nesta quarta-feira na revista Nature.

Lo e seus colegas têm estudado as mudanças em tumores retirados de pacientes com câncer antes e após o tratamento com PLX4032. A esperança é determinar exatamente como o câncer é mais inteligente que a medicação. O PLX4032 pertence a uma nova classe de drogas que ataca as células-alvo do tumor com uma mutação em um gene chamado BRAF. As mutações ocorrem em 50 por cento a 60 por cento dos pacientes com melanoma.

Os pesquisadores  inicialmente suspeitaram que o câncer estivesse desenvolvendo outras mutações BRAF para contornar a droga, porque é assim que muitos cânceres iludem as drogas alvejadas, mas a equipe não encontrou mutações secundárias. Em vez disso, eles descobriram que em alguns pacientes o câncer adquire resistência ao PLX4032 revestindo com uma proteína a parte externa das células cancerosas, o que lhe permitia sobreviver. Em outro paciente, eles encontraram mutações em um gene chamado ARN, que permitiu ao câncer a mutação BRAF, tornando a droga obsoleta.

Lo disse que muitos dos caminhos de sobrevivência utilizados pelo câncer podem ser atacados com drogas já existentes ou com as drogas que estão sendo estudadas em ensaios clínicos.

Ao seguir esta linha de trabalho, os pesquisadores acreditam que serão capazes de desenvolver um coquetel de drogas que ataquem o câncer e cortem suas rotas de escape, tornando o mais mortal dos cânceres de pele em uma doença crônica, assim como os coquetéis de drogas têm feito para o tratamento da AIDS.

A Plexxikon e a Roche estão registrando pacientes em um ensaio clínico de Fase III da droga, que normalmente é o estágio final de testes em humanos antes de que um novo medicamento seja submetido aos órgãos reguladores para aprovação.

Traduzido e condensado do original pelo autor.  

Novas terapias contra câncer trazem esperanças, mas ainda são falhas.

As descobertas servem como mais um lembrete de como o câncer pode ser diabolicamente complexo e quanta coisa ainda não foi compreendida. Elas trazem uma dose de moderação ao entusiasmo que estava se acumulando em relação às terapias direcionadas, que agem para bloquear anormalidades específicas que estimulam o crescimento do tumor.

A droga experimental PLX4032, que reverte os efeitos de uma mutação encontrada em certos tumores, é considerada um grande exemplo das terapias de câncer “direcionadas” do futuro. A droga produziu resultados aparentemente milagrosos em alguns pacientes com melanoma. 

Mas quase não houve efeito quando a droga foi testada em pacientes cujos tumores colorretais tinham a mesma mutação, como relataram pesquisadores na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica, semana passada.

Mesma droga, mesma mutação, resultado diferente.

 “Passamos por um período muito rápido de altas expectativas, maturação e decepções”, diz Leonard Lichtenfeld, vice-diretor médico da Sociedade Americana de Câncer. “Acho que houve quase uma ingenuidade na idéia de que, se pudéssemos encontrar o alvo, teríamos a cura.”

Scott Kopetz, do M.D. Anderson Cancer Center em Houston, avalia que, após um período de grandes avanços que culminou na aprovação, em 2004, de duas drogas direcionadas – Avastin e Erbitux –, o progresso contra o câncer de cólon estancou. “Nos últimos cinco anos, acho que não fizemos nenhum progresso”, admite.

Uma das estrelas da conferência de oncologia foi a Pfizer, cuja droga experimental crizotinibic encolheu os tumores em quase todos os pacientes com uma anormalidade genética específica. A anormalidade foi descoberta apenas há três anos, e a droga está indo para o mercado.

Mas a Pfizer vem colecionando inúmeras falhas, menos divulgadas, em testes para outras terapias direcionadas. Sua droga para o câncer de rim, Sutent, não funcionou como tratamento para câncer de mama, cólon e fígado. Outra droga que bloqueia uma proteína falhou como tratamento de câncer de pulmão.

Drogas direcionadas

A quimioterapia convencional normalmente trabalha matando rapidamente as células em divisão. Isso pode atingir o tumor, mas também certas células normais, causando efeitos colaterais como queda de cabelo, náusea, diarréia e anemia.

Terapias direcionadas, em contraste, miram em proteínas que de alguma forma contribuem para o crescimento ou sobrevivência do tumor, mas idealmente não são encontradas em células saudáveis. Isso poderia se traduzir em mais eficácia com menos efeitos colaterais.

Inúmeras drogas direcionadas estão sendo usadas e estão melhorando o tratamento. Um modelo é a Glivec, que pode manter a leucemia mieloide crônica sob controle por anos. Outras incluem a Tarceva, para câncer de pulmão, e Nexavar, para câncer de rim e fígado.

No entanto, as drogas têm seus próprios efeitos colaterais. Em muitos casos, elas funcionam melhor quando usadas com quimioterapias. Assim, os pacientes não podem escapar dos efeitos colaterais da quimioterapia.

Entusiastas das drogas direcionadas vêm dizendo há anos que os tumores serão caracterizados por seus perfis moleculares – quais genes modificados eles possuem – em vez do local no corpo onde eles ocorrem. Nomes como câncer de mama e câncer de pulmão serão suplantados por termos como tumores B-RAF-positivo ou EGFR-positivo. E as drogas serão selecionadas com base nesse perfil, da mesma forma como os antibióticos são geralmente selecionados com base no agente que está causando a infecção, não no local do corpo onde ela ocorre.

O Hospital Geral de Massachusetts, por exemplo, está conduzindo um teste clínico de uma droga da AstraZeneca para qualquer tipo de câncer – desde que ele tenha uma mutação no gene B-RAF, o mesmo gene que é alvo da PLX4032.

Mas o teste da PLX4032 para câncer de cólon sugere que a localização do tumor ainda importa, que não será apenas uma questão de observar o alvo.

Pode haver diferenças até com o mesmo tipo de câncer. Pesquisadores relataram na conferência que a Erbitux, também conhecida como cetuximab, não prolongou a sobrevivência após cirurgias de câncer de cólon em estágio inicial, embora a droga funcione para o câncer colorretal metastático.

As características físicas de uma droga também contam. A Avastin funciona do lado de fora das células para bloquear a ação de uma proteína chamada VEGF, que incentiva a formação de vasos sanguíneos que nutrem os tumores. Ela prolonga a sobrevivência nos casos de câncer de cólon e de pulmão.

Porém, as chamadas drogas de pequenas moléculas, que tentam bloquear a ação da VEGF ao trabalhar dentro das células, falharam em muitos testes para câncer de pulmão e de cólon.

‘Terapia superdirecionada’

Muitos pesquisadores afirmam que caminho do progresso é ir da terapia meramente direcionada a uma terapia verdadeiramente personalizada.

Alguns importantes geneticistas da Universidade de Harvard, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts e do Broad Institute recentemente ajudaram na abertura de uma empresa, a Foundation Medicine, que planeja desenvolver uma elaboração abrangente de perfil do tumor de um paciente, a fim de ajudar os médicos a personalizar a terapia.

Alguns grandes centros de câncer já estão fazendo isso sozinhos, especialmente para o câncer de pulmão.

No Sloan-Kettering, amostras de tumores de pacientes com certo tipo de câncer de pulmão são testadas para 91 mutações em oito genes. Na metade dos casos, os testes descobriram uma mutação que leva ao câncer. Em 18% dos casos, as descobertas influenciam a escolha da terapia.

A desvantagem dessa abordagem personalizada é que levará anos para desenvolver drogas para cada subconjunto de pacientes.

http://g1.globo.com