Terapia-alvo: Jim Martin, de Louisville, Kentucky é um dos primeiros pacientes de câncer que deve sua vida a uma nova linha de drogas guiadas por testes de DNA.

Em maio de 2007, Martin, agora com 44 anos, foi diagnosticado com um tumor quase do tamanho de uma bola de futebol americano, que comprimia tanto seu estomago que ele mal podia beber uma xícara de café. O câncer era tão obscuro que os especialistas de cinco hospitais não puderam concordar exatamente sobre sua origem, só em que era um tumor maligno e muito agressivo. Os cirurgiões o removeram e os médicos colocaram Martin em quimioterapia, mas não ajudou muito. No início de 2008, sete tumores do tamanho de uma bola de golfe já tinham crescido.

D

esesperado, ele e sua mulher se debruçaram sobre os relatórios de patologia e descobriram que um dos hospitais, o Dana-Farber Cancer Institute, fizera um teste genético que revelara que seu tumor tinha um defeito em um gene no segundo cromossomo, chamado ALK. E, como ele teria sorte - pra variar - a Pfizer estava justamente começando um pequeno ensaio clínico no Dana-Farber com uma nova droga, uma pílula, crizotinib, e ele conseguiu ser incluído nos ensaios. 

Com um mês de tratamento os tumores de Martin começaram a encolher, e até o final do ano quatro deles haviam sumido. Os outros três foram removidos cirurgicamente. Hoje, Martin continua tomando a droga e não tem nenhum sinal visível do câncer. "Isso foi um milagre para nós", diz ele. "Eu sinto que nasci de novo." Ele está bem o suficiente para pedalar 100 quilômetros por semana e até competir.

Se os investigadores do câncer tiverem os meios necessários, cada vez mais pacientes no futuro serão tratados da forma como Jim Martin o foi. Eles não irão receber o tratamento padrão, com base no local onde começou o tumor no corpo. Em vez disso, seu tratamento será personalizado, dependendo de quais mutações genéticas terão sido encontradas dentro de seus tumores.

"Este é um mundo completamente novo da medicina genômica", diz George Demetri, oncologista do Dana-Farber. "Nesse novo tipo de ensaio clínico que estamos tentando desenvolver não importa se você tem câncer de ovário ou de pulmão ou de estômago. Se você tem o defeito genético alvo da droga, você se qualifica.”

Para a Pfizer, essa seria uma forma eficiente de se obter drogas mais rapidamente para o mercado, sem a necessidade de estudos gigantes em todos os cantos onde haja um alto risco de fracasso. O tipo mais comum de câncer com a alteração ALK é o câncer de pulmão. Aproximadamente 5% dos pacientes com câncer de pulmão têm alterações genéticas no gene ALK, ou seja, cerca de 9000 doentes americanos por ano.

Em outro estudo publicado também no New England Journal of Medicine, os médicos relatam que 57% dos 82 pacientes com câncer de pulmão com a alteração do gene ALK experimentaram um dramático encolhimento do tumor com a droga da Pfizer. A Pfizer já está em fase final de testes da droga e tem esperanças de poder solicitar sua aprovação no próximo ano para tratamento de câncer de pulmão. Ela será comercializada junto com um teste de diagnóstico para detectar quais os pacientes que têm a alteração genética.

O medicamento da Pfizer não é uma cura milagrosa para a maioria dos pacientes. No câncer do pulmão, ele mantém a doença sob controle por um período médio de nove meses. Tem efeitos colaterais, incluindo distúrbios da visão e inchaço nas pernas. Não foi comprovado o prolongamento da vida.

No entanto, no geral, inéditos 90% dos pacientes de câncer do pulmão parecem obter algum benefício com a droga, diz Ross Camidge, da Universidade do Colorado. Alguns pacientes podem se beneficiar do crizotinib até mesmo depois que alguns de seus tumores começam a regredir. Em um paciente cujo câncer se espalhou, os médicos foram capazes de tratar o tumor cerebral com radiação, enquanto o resto dos tumores permaneceu sob controle com o crizotinib.

Um problema com o câncer de pulmão agressivo é que ele pode surgir com novas mutações, mais rápido do que os pesquisadores podem chegar a novos medicamentos. Um terceiro artigo no New England Journal dá um exemplo do Japão, onde um paciente de 28 anos de idade, que inicialmente respondeu à droga da Pfizer, cinco meses depois, voltou a ter os tumores crescendo novamente. O tumor tinha desenvolvido as mutações que o tornaram resistente à droga.

"Com todas estas terapias-alvo, há uma resistência que se desenvolve", diz o oncologista Gregory Riely, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center. "Por mais que compreendamos o processo de desenvolvimento da resistência, o melhor que temos podido fazer tem sido contorná-la" E acrescenta: "É impressionante que estejamos publicando o mecanismo da resistência ao mesmo tempo em que estamos divulgando os dados experimentais."

Agora que um mecanismo de resistência já está conhecido, as empresas podem começar a trabalhar melhor as drogas de segunda geração para evitar o problema. Muitas outras empresas, como a Novartis, Ariad e Cephalon estão trabalhando no desenvolvimento de drogas para o bloqueio do gene ALK.

Traduzido e condensado de MGH Cancer Center. Leia matéria original aqui.

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Bloquear anomalias que provocam o crescimento dos tumores é um desafio constante. Entusiastas das terapias dirigidas defendem que, no futuro, os tumores acabarão sendo caracterizados pelos seus perfis moleculares – pela assinatura genética ou genes mutantes que eles têm – em vez da parte do corpo que eles afetam, dando fim a denominações como câncer de mama, câncer de pulmão, câncer disso e daquilo. E os medicamentos serão escolhidos com base nesse perfil.

A quimioterapia convencional normalmente funciona matando as células que se dividem rapidamente. Isso significa que ela também pode atingir as células normais, causando efeitos colaterais como perda de cabelo, náusea, diarréia e anemia. As terapias dirigidas, em contrapartida, miram as proteínas que contribuem para o crescimento ou sobrevivência do tumor. Isso pode significar maior eficácia e menos efeitos colaterais. Vários remédios dirigidos são usados hoje e melhoram os tratamentos. Os medicamentos, porém, têm seus próprios efeitos colaterais. Em muitos casos, eles funcionam melhor em conjunto com a quimioterapia.

O medicamento experimental PLX4032, que reverte os efeitos de uma mutação encontrada em certos tumores, é considerado um grande exemplo das "terapias dirigidas" que teremos no futuro para o combate ao câncer. O medicamento produziu resultados milagrosos em alguns pacientes com melanoma.

Mas, quando o mesmo medicamento foi testado em pacientes com tumores colorretais com a mesma mutação, quase não houve efeitos, relataram pesquisadores na semana passada durante o encontro da Sociedade Norte-americana de Oncologia Clínica. Era o mesmo remédio, mas os resultados foram diferentes.

Essa descoberta serve como outro lembrete de como o câncer é complexo e de que ainda há muito a ser estudado sobre essa doença. Os estudos questionam o entusiasmo acerca das terapias dirigidas, que agem para bloquear anomalias específicas que provocam o crescimento dos tumores.

Apesar de os pesquisadores elogiarem o sucesso dos medicamentos mais recentes, eles reconhecem que os avanços não vêm acontecendo com a facilidade que eles previam. Muitas terapias dirigidas não estão se saindo muito bem nos ensaios clínicos.

"Passamos por um período muito rápido de grandes expectativas, maturação e decepções", disse Leonard Lichtenfeld, vice-presidente da Sociedade Norte-Americana do Câncer. "Fomos ingênuos ao pensar que, achando o alvo, teríamos a cura".

Após um período de muitos ganhos - que culminou com a aprovação em 2004 de dois medicamentos direcionados, Avastin e Erbitux -, o progresso contra o câncer colorretal estagnou. Nos últimos cinco anos, não houve avanços significativos.

Uma das estrelas da conferência oncológica foi a Pfizer, cujo medicamento experimental, Crizotinib, diminuiu os tumores que tinham uma anomalia genética específica, em quase todos os pacientes com câncer de pulmão. A anomalia foi descoberta há apenas três anos, e o remédio está entrando no mercado.

Entretanto, a Pfizer teve várias falhas nos ensaios clínicos de outros medicamentos dirigidos. Seu remédio para câncer renal, Sutent, não funcionou como tratamento para cânceres de mama, cólon e fígado.

Outro remédio que bloqueia uma proteína, chamada "fator de crescimento semelhante à insulina", também não teve êxito no tratamento do câncer de pulmão.
THE NEW YORK TIMES, Traduzido por André Luiz Araújo. Editorial e edição de ilustração pelo autor.